Nature：科学家有望开发出阿片类药物替代化合物，既能缓解机体疼痛又不会产生额外副作用

如今慢性疼痛的治疗依然高度依赖于阿片类药物，尽管这种药物非常有效，但却很容易让患者上瘾，如果滥用的话甚至会产生致命性风险。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A cryptic pocket in CB1 drives peripheral and functional selectivity”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们在寻找一种安全有效的阿片类药物替代物的过程中成功开发了一种化合物，其能模仿大麻植物中发现的一种天然分子，并利用其疼痛缓解的特性，且不会对小鼠造成成瘾或改变思维等副作用。

尽管后期还需要进行更多研究，但这种化合物有望作为一种非成瘾止痛剂，来帮助美国遭受慢性疼痛折磨的5000万患者。研究者Susruta Majumdar博士表示，目前我们迫切需要开发针对慢性疼痛的非成瘾疗法，而这也是我们实验室过去15年里研究的重点工作；这项研究中，我们所制造的定制设计化合物能附着到机体的镇痛受体（pain-reducing receptors）上，按照设计要求，其不能到达大脑中，这就意味着这种化合物能避免诸如情绪改变等精神活性副作用，而且不会让个体上瘾，因为其不会作用于机体大脑中的奖惩中心。

阿片类药物能减弱大脑中的疼痛感觉，并会劫持大脑的奖惩系统，从而诱发多巴胺的释放及愉悦感觉，这就会让个体对药物容易上瘾；尽管广泛的公共卫生机构警告和媒体关注阿片类药物成瘾的危害，但其仍然会引发大量使用者因过量摄入而死亡。2022年，美国大约有8.2万死亡案例与阿片类药物摄入有关，这就是为何科学家们希望努力研究开发疼痛替代疗法的原因了。几千年来，人们已经将大麻当做一种疼痛疗法，而且临床试验也评估了是否大麻能长期缓解机体疼痛，但不可避免的是，大麻所产生的精神活性副作用一直都是个大问题，从而就使其无法被视为治疗疼痛的可行选择，然而如今研究人员就能克服这一问题。

大麻改变精神的特性源于大麻植入中发现的天然分子—大麻素分子（cannabinoid molecules），其能与脑细胞和全身痛觉感知神经细胞表面上一种称之为大麻素受体1（CB1, cannabinoid receptor one）的受体结合。通过联合研究后，研究人员设计了一种带正电荷的大麻素分子，这能防止其穿过血脑屏障进入到大脑中，同时还能允许该分子与机体其它部位的CB1受体结合；通过修饰该分子使其仅能结合大脑外部的痛觉感知神经细胞，研究人员就能在不产生改变思维的副作用的前提下来实现对个体机体疼痛的缓解。

VIP36结合CB1的冷冻电镜结构

研究人员在神经损伤性疼痛和偏头痛小鼠模型中测试了这种改良的合成性大麻素化合物，并测定了触觉对疼痛的过敏反应。通过应用正常情况下非疼痛的刺激就能促使研究人员间接测定小鼠机体的疼痛感觉，在这些小鼠模型中，注射改良的化合物就能消除机体触觉的过敏反应。对于很多止痛药而言（尤其是阿片类药物），随着时间推移，机体对药物的耐受性就会限制其长期有效性，这时候个体就需要更高剂量的药物来达到相同的疼痛缓解水平。

这项研究中，研究人员发现，经过修饰的化合物能提供持久的疼痛缓解，尽管在9天的过程中需要每天两次应用这种化合物，但动物并未表现出产生耐受性的迹象，这或许就是一种非常有希望的迹象，而且研究者也表明，这种分子或能作为一种缓解慢性疼痛的非成瘾药物，而慢性疼痛需要患者长期进行持续性的治疗。消除化合物的耐受性源于对化合物的定制设计，为此研究人员进行了复杂的计算模型，并揭示了CB1受体上隐藏的口袋结构，其或能作为一种额外的结合位点。

通过进行结构模型证实，相比传统的结合位点，隐藏的口袋结构会导致与耐受性产生相关的细胞活性降低，但其被认为大麻素是无法进入的；而且研究人员发现，口袋结构打开的时间很短，这就能允许修饰的大麻素化合物进行结合从而最大限度地减少耐受性发生。研究者Majumdar表示，设计出能减轻疼痛且副作用较小的分子是一项具有挑战性的任务，我们计划下一步设计出一种口服药物，以便能在临床试验中进行评估。

综上，本文研究结果揭示了靶向作用G蛋白偶联受体中的隐藏口袋结构如何增强外周选择性、偏倚信号转导、期望的体内药理学特性和不良反应的减少，这对于人类慢性疼痛治疗具有重大意义，同时也能彻底改变靶向作用其它G蛋白偶联受体药物的设计。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rangari, V.A., O’Brien, E.S., Powers, A.S. et al. A cryptic pocket in CB1 drives peripheral and functional selectivity. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08618-7